2281-й год. Человечество, успевшее приспособиться к последствиям ядерной войны, расселилось по крупным городам, сохраняющим независимость, либо по маленьким поселениям. Конечно, существуют такие гиганты, как НКР, Анклав или Легион Цезаря, но их, опять же, всего лишь единицы.
Нью-Вегас - оазис посреди пустыни, пристанище для всех игроков Пустошей. Люди мечтают попасть сюда, надеясь стать миллионерами, величественная башня "Lucky 38" манит их, как бабочек на огонь. И многие, дотронувшись, наконец, до столь желанного огня, моментально сгорают, либо опаливают себе крылья, лишаясь шансов на роскошную жизнь...
Мистер Хаус, мэр (если можно так выразиться) Нью-Вегаса, очень заинтересован в получении некоей платиновой фишки, нанимает службу "Мохаве Экспресс", готовую доставить ему эту драгоценность. Поручение достается никому не известному курьеру, и вот его, идущего в Нью-Вегас с тем самым кусочком платины в кармане, попадает в грамотно спланированную засаду. Великие Ханы и их главарь, Бенни, всаживают страннику две пули в голову, забрав у него жизнь... и фишку.
Бенни, строящих хитроумные планы, со своими наемными бойцами доходит до небольшого городка Боулдер-Сити, где пытается бросить их и сбежать в Нью-Вегас. Однако его план проваливается, и Ханы, поймав его с поличным, казнят беднягу на месте... Забрав у него все, что посчитали нужным, гордые войны удалились. Один из них, возвращаясь к Красной Скале, вертел в руках ту самую фишку, однако посчитал ее бесполезной побрякушкой, чем-то вроде талисмана, и кинул куда подальше.
Хаус рвал и метал, узнав, что фишка вновь потеряна, и на этот раз, кажется, безвозвратно. Но он, тем не менее, нанимает сотни людей, которым сулит такие огромные деньги, что любой своими собственными руками перекопал бы  всю пустыню.
...Тем временем на дамбе Гувера обстановка, и так накаленная до предела, продолжает накаляться. Легион, казалось бы, уже готов к решительной атаке на укрепления НКР, однако и Республика не хочет сдавать столь важный стратегический объект без боя.
Пустошь Мохаве, раздираемая внутренними конфликтами, достигла точки кипения. Нью-Вегас рискует закрыться для посетителей навсегда, но все понимают, что тогда он будет уничтожен тремя Семьями во внутренней борьбе за власть. Маленькие городки переходят из рук в руки, а также становятся полем боя между НКР и бандой Подрывников. Бомберы, всегда остававшиеся "не у дел", собираются с силами и готовятся поднять со дна озера старый бомбардировщик. Цезарь готов "перейти Рубикон" и раз и навсегда покончить с НКР. Начинается война.
А война... Война никогда не меняется.